包装系统密封性策略(一):全生命周期的管理要点-浙江赛默制药有限公司.

对于一些药物剂型，特别是要求比较高的无菌药品，由于目视检查只能发现较大的包装完整性问题，并不能发现微小的泄露，所以包装密封性研究是重要的考察项目，近年来针对包材密封性的法规和要求越来越明确，官方单位也开始针对此项目对诸多品种提出了发补意见。常见的发补原因有：没有进行方法灵敏度研究，实验设计不科学合理，缺乏实物打孔的阳性样品，阳性样品制备方法欠妥，缺乏多种方法的关联等。对于包装系统密封性如何选择适用的方法进行验证呢？下面我们将从整体策略、不同方法测试原理、方法选择的原则（真空衰减法、色水法、微生物侵入法等）、方法学验证等方面进行系统阐述。

包装系统密封性概述

包装系统密封性（package integrity），又称容器密封完整性（container-closure integrity），是指包装系统防止内容物损失、微生物侵入以及气体（氧气、空气、水蒸气等）或其他物质进入，保证药品持续符合安全与质量要求的能力。

包装系统密封性检查(package integrity test)，或者称为容器密封完整性检查(container-closure integrity test, CCIT), 是指检测任何破裂或缝隙的包装泄漏检测（包括理化或微生物检测方法），一些检测可以确定泄漏的尺寸和/或位置。

▼包装系统的泄漏类型主要包括：

（1）微生物的侵入；

（2）药品逸出或外部液体/固体的侵入；

（3）顶空气体含量改变，例如顶空惰性气体损失、真空破坏和/或外部气体进入。

▼包装系统密封性质量要求可分为：

（1）需维持无菌和产品组分含量，无需维持顶空气体；

（2）需维持无菌、产品组分含量和顶空气体；

（3）要求维持无菌的多剂量包装，即包装被打开后，防止药品使用过程中微生物侵入和药品的泄漏。应根据产品特点开展注射剂包装系统密封性的相关研究。

包装系统密封性研究开始于产品的开发阶段，并持续贯穿整个产品生命周期，说明如下：

包装系统密封性研究验证及生命周期的管理

按药品从研发到上市整个生命周期，对密封性策略简单说明如下：

产品开发初期：包装密封系统的设计选择

产品包装的选择应基于产品的质量需求（如产品的无菌性和顶空气体的维持），考虑包装内容物、生产工艺、稳定性需求、储存和分发环境、产品最终使用方式等。根据产品的质量需求，确定包装部件材料，选择包装部件来源，对生产商或供应商进行评估，并建立严格的物理指标和部件尺寸要求等的控制标准，对进场包装部件进行质量确认和评估。

产品工艺开发及验证

产品工艺开发阶段需关注影响包装密封性的关键因素，如关键步骤、工艺条件、生产线及该包装系统的历史经验。注射剂包装系统的密封性应当经过验证，为提供在最严格条件下密封完整性的证据，验证样品通常模拟工艺最差条件进行生产。检测样品应包括模拟最差工艺条件下生产的样品，还要考虑产品的储运、使用等对包装系统密封性的影响。包装开发和后续验证的目的是保证采用可靠的工艺，在规定的运行参数下，持续生产品质可靠的产品（包括其包装）。取最苛刻工艺参数的样品进行风险评估来确定检测的样品。记录相应的参数用确定性或概率性方法做关联。

密封性方法开发及验证

▼密封性方法选择

包装密封性检查应考虑包装的类型、预期控制要求，根据药品自身特点、生产工艺和药品生命周期的不同阶段，结合检查方法的灵敏度和适用性等，基于风险评估，选择密封性检查方法。密封性检查方法分为确定性方法和概率性方法两大类。

▼密封性检查方法验证

对选择的方法进行适当的方法学验证。重点关注方法灵敏度的考察，灵敏度是指方法能够可靠检测的最小泄漏率或泄漏尺寸，目的在于找出微生物侵入或液体泄漏风险与泄漏孔隙类型/尺寸之间的关系，进而明确检测方法检出能力与微生物侵入或液体泄漏风险之间的关系。通过挑战性重复测试存在和不存在泄漏缺陷的包装确认方法灵敏度。

稳定性考察阶段

注射剂、吸入溶液剂、滴眼液等制剂稳定性考察初期和末期进行无菌检查，其他时间点可采用已通过验证的包装系统密封性检查替代。熔封产品建议采用高压放电法或色水法，抽检产品建议采用真空衰减法。

商业化生产阶段

基于风险评估，以及产品开发、验证、生产阶段积累的包装密封性数据，开展商业化生产密封性检查。熔封的产品（如玻璃或塑料安瓿等）应当作100%的密封性检测，其他包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。对于大容量软袋包装等风险较高的产品，建议在工艺验证中增加一定样品量的密封性检查，确认拟定的包装材料、生产工艺的可行性；在商业化生产中科学制定取样计划，增加取样数量和频次；具备条件的进行100%密封性检查。

变更研究阶段

当包装设计、包装材料和/或生产工艺条件等变更可能影响包装密封性时，应考虑对产品包装系统密封性进行再评估和再验证。

参考资料：