在2020年5月14日，国家药品监督管理局发布了国家药监局关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告（2020年第62号）。拉开了仿制药注射剂质量与疗效一致性评价的序幕。

  研究背景

    在国家药监局的一份统计报告中指出，从2018年5月10日至2020年5月26日，国家药监局已经受理的仿制药注射剂一致性评价共620件，其中β-内酰胺类抗生素有153件，占到总数的25%左右。由于β-内酰胺类抗生素聚合物结构的特殊性，其杂质研究存在的困难与挑战。百诚医药一直以来都非常关注药品的质量安全，对β-内酰胺类抗生素做了相关的研究。

（来源：NMPA）

  β-内酰胺类抗生素易引发过敏反应

    β-内酰胺类抗生素作为临床中最重要的一类抗菌药物，是当前仿制药一致性评价的热点品种。临床上使用的β-内酰胺类抗生素多为半合成来源，对β-内酰胺类抗生素聚合物的关注源于其引发的过敏反应，青霉素过敏反应属于速发型过敏反应，即使是非常少的量，也可能在临床上快速引起过敏性休克。

  β-内酰胺类抗生素聚合物的杂质研究

    β-内酰胺类抗生素聚合物中所说的聚合物是指分子量大于药物本身的杂质，可能为药物分子与其他杂质产生的聚合物，可能为药物分子间聚合的产物、还可能是残留的生物来源蛋白等。β-内酰胺类抗生素中聚合物按照来源可分为外源性聚合物杂质和内源性聚合物杂质。

    外源性聚合物杂质：

    一般来源于发酵工艺，为残留的蛋白，多肽等杂质，如青霉素中的青霉噻唑蛋白、青霉噻唑多肽等。现今，随着药品生产工艺不断改进和技术水平的提高，抗生素产品中外源性聚合物杂质的控制越来越优良，含量日趋减少。因此，对内源性聚合物杂质的控制变得尤为重要。

    内源性聚合物杂质：

    是指抗生素药物分子自身聚合或与其他杂质聚合的产物。可来自于生产过程（工艺杂质）、贮存过程及使用过程中（降解杂质），包括寡聚物及多聚物。

  β-内酰胺类抗生素结构特点

    β-内酰胺类抗生素除包括经典的青霉素类和头孢菌素类外，还包括非经典的碳青霉烯类、头霉素类及单环β-内酰胺。β-内酰胺环为四元环结构，张力较大，故较为不稳定，这是导致β-内酰胺类药物产生分子间聚合的主要原因，然具有较高活性的7位及3位也可能成为聚合反应的活性位点。

非经典的β-内酰胺类抗生素

  β-内酰胺类抗生素聚合反应机理

    β-内酰胺类抗生素聚合反应分为两种类型：

    N型聚合反应：仅和母核结构有关的聚合反应，侧链中的活性基团不参与反应：

    L型聚合反应：侧链参与的聚合反应，主要以阿莫西林/氨苄西林等为代表，如通过侧链上的氨基攻击另一分子β-内酰胺环的羰基形成聚合物的反应：

  β-内酰胺类抗生素聚合物的分析方法

    目前，对β-内酰胺类抗生素聚合物的检测主要有以G10为代表的凝胶色谱法，以TSK为代表的高效凝胶色谱法和常规的反相色谱法，各方法均具有不同的优缺点。

  百诚医药对β-内酰胺类抗生素聚合物杂质研究的总体考虑

    由于β-内酰胺类抗生素具有多结构位点异构，多活性位点反应，常常导致内源性聚合物杂质为非单一组分，通常为某类反应/多类反应的多组分集合。另外，加之HPSEC法专属性差，RP-HPLC法聚合物洗脱时间较后，杂质检出量通常较少，且上述聚合物检查的色谱系统通常与质谱不兼容，导致聚合物杂质定性尤为困难。

    目前百诚医药拥有二维液相色谱-联用高分辨质谱（2DLC-MS），该仪器能很好地解决色谱不兼容的难题，让聚合物杂质无所遁形。同时，二维液相色谱系统也很好地让凝胶色谱系统与反相色谱系统间建立紧密的关联，快速建立聚合物分析方法及更好地对聚合物杂质进行定性研究。

  β-内酰胺类抗生素药物的聚合物检测过程中的质量控制

    目前，对β-内酰胺类抗生素药物的聚合物评估控制主要分为两方面：

    1、控制聚合物杂质总量；

    2、利用指针性聚合物控制聚合物的总量和工艺的稳定性。

    由于聚合物杂质对照品分离获取难度大，制定指针性聚合物杂质分析方法工作量大，耗时长，分析过程需要采用液质联用等分析仪器，因此β-内酰胺类抗生素聚合物杂质研究存在许多困难与挑战。百诚医药累积了多种β-内酰胺类抗生素聚合物研究数据，基于QbD理念将聚合物控制与工艺控制相关联，借助先进仪器针对性地分析聚合物杂质及其产生的途径，完成现有一致性评价要求下抗生素聚合物的研究，保证药品的质量安全有效。